案例分享

2016年4月，基因解码研究中心收到了来自山西太原的血液样本，检测项目为：“甲基丙二酸血症致病基因鉴定”。

患者情况：患儿乐乐（化名），5岁，主因“间断不能行走、智力障碍3年，嗜睡2个月”入院。为第一胎，足月顺产，出生体重3.1千克，智力运动发育与正常同龄儿较低，1岁3个月能走稳。

乐乐3年前，因感冒低热持续2天后出现双下肢无力，不喜站立，于当地输液治疗后病情迅速恢复，未予重视。间隔2个月后，乐乐再次因感冒输注头孢出现全身过敏性皮疹后，出现双下肢站立不能，再次入院，经检查医生怀疑为甲基丙二酸血症，给予口服甲钴胺500ug/d，1个月后乐乐下肢力量恢复。

虽然现在病情已趋于稳定，但是乐乐的父母担心是基因原因导致孩子患病的，如果生二胎是否还会患病？于是联系到佳学基因进行致病基因鉴定。

基因解码：佳学基因工作人员对乐乐的血液样本进行了全面的甲基丙二酸血症致病基因分析。解码结果显示：乐乐M**E基因存在两个杂合致病性突变：（c.139C>T，p.Arg47Ter），（c.10G>T，p.Val4Leu）。家系验证结果显示乐乐父母在M**E基因均存在一个杂合致病性突变。乐乐父亲：c.139C>T，p.Arg47Ter；乐乐母亲：c.10G>T，p.Val4Leu。

基因解读与遗传咨询：M**E基因突变会导致甲基丙二酸血症，遗传模式为常染色体隐性遗传。根据基因解码结果，乐乐在M**E基因的两个致病性突变分别来自于父母，构成了复合杂合突变。

基因解码专家指出，父母身体健康，却生育了患病的孩子，很多情况都是因为父母双方是致病基因携带者（自身不会患病），他们分别提供了一个缺陷基因，如果致病基因都遗传给孩子，就会导致孩子患病。

针对乐乐一家的情况，基因解码专家指出：乐乐父母再次生育患儿的风险为25%，在致病基因明确的情况下，生育健康宝宝有两种方式：一是产前诊断，即在孕期16-20周抽羊水检测胎儿的基因突变情况，避免后代遗传；二是采用第三代试管婴儿技术，避免后代遗传致病基因。

甲基丙二酸血症简介

甲基丙二酸血症（MMA）是一种遗传性基因病，属常染色体隐性遗传。由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(维生素B12无反应型)或辅酶腺苷钴铵缺乏(维生素B12反应型)，使L-甲基丙二酸不能转变为琥珀酸而在血中蓄积所致。

临床主要表现为婴儿期起病，严重的间歇性酮酸中毒，血和尿中甲基丙二酸增多。根据甲基丙二酸辅酶A变位酶缺陷分为完全缺失型和部分却失型，其中最严重的是完全缺失型。

发病原因

基因解码研究显示，M*T，M**A等基因的突变可导致甲基丙二酸血症。甲基丙二酸血症对患病程度的影响取决于基因突变发生在哪个基因上以及突变的严重程度。

佳学基因《人体基因序列变化与疾病表征数据库》记载，甲基丙二酸血症病例中约60％是由M*T基因突变引起的。该基因为甲基丙二酸单酰CoA变位酶提供指令。这种酶可与维生素B12（也称为钴胺素）分解氨基酸、某些脂质和胆固醇。

M*T基因突变改变了酶的结构或减少了酶的量，而阻止了这些分子的正确分解。因此，甲基丙二酸单酰CoA和其他潜在毒性化合物，在人体的器官和组织中积累，导致甲基丙二酸血症的症状体征。

M*T基因突变导致的变位酶完全缺陷为mut0型。mut0型是甲基丙二酸血症最严重的一种类型，治疗结果最差。改变甲基丙二酰CoA变位酶结构但不消除其活性的突变导致称为mut1型，mut1型通常不太严重，但发病症状较mut0型多。

其他基因突变同样可引起甲基丙二酸血症。甲基丙二酰辅酶A变位酶功能的正常运行得益于这些基因产生的蛋白质。而基因产生的蛋白质发生突变会削弱甲基丙二酰CoA变位酶的活性，从而导致甲基丙二酸血症。

目前，我们可以通过致病基因鉴定基因解码查找导致甲基丙二酸血症的发病原因，实现对症治疗。

临床表现

佳学基因《人体基因序列变化与疾病表征数据库》显示，在没有基因解码的干预下，该病会导致患儿出现呕吐，脱水，肌张力低下，发育迟缓，嗜睡，肝脏肿大以及体重不增等症状。

在成长发育过程中还会出现喂养问题，智力障碍，慢性肾脏疾病和胰腺炎症等诸多问题。如果不及时进行基因解码诊断及合理的治疗，这种疾病在某些情况下会导致昏迷，甚至死亡。

基因解码提示，基因病的症状和发病机制复杂多样，看似没有关联的疾病可能是由相同或者不同的基因突变导致，致病基因鉴定是诊断基因病的最准确、有效的方式之一。

甲基丙二酸血症致病基因鉴定

“佳学基因甲基丙二酸血症致病基因鉴定”采用佳学基因自主的基因解码技术，结合国际国内数据库，在高通量测序的基础上，精准分析导致甲基丙二酸血症发生的致病基因，实现对甲基丙二酸血症的准确诊断：

（1）对于未发病人群，提示个体甲基丙二酸血症发病风险，帮助及早预防，调整心理和环境因素，有效避免疾病的发生；

（2）对于患病人群，找到甲基丙二酸血症的基因原因，选择有效、有针对性的治疗药物，精准治疗；

（3）对于有甲基丙二酸血症家族史的人群，找到致病基因，可以指导优生优育，终止甲基丙二酸血症基因在家族的延续，让后代或者二胎不再患病。

此外，正常夫妻也可能携带甲基丙二酸血症基因，在备孕前进行基因解码可以降低和规避后代患甲基丙二酸血症的风险。

治疗方案

1. 基因治疗：

佳学基因目前正在深入研究甲基丙二酸血症基因矫正疗法，将在未来3-5年内应用于临床，目前首先要做的是对甲基丙二酸血症的基因序列进行鉴定，为基因编辑提供基因信息指引，实现对致病基因的矫正。

同时，由于基因矫正技术可能会给患者及其家庭带来一定的经济负担，在等待基因矫正治疗的过程中，也可先做好充分的前期准备——首先找到致病基因。

2. 药物治疗：

根据基因解码找到致病基因后，可根据致病基因情况采用不同的用药方案，如维生素B12：用于维生素B12有效型的长期维持治疗，每周肌内注射1mg，1~2次；部分患儿可口服甲基钴胺素500～1000μg/d。此外肌注钴胺素较口服更能有效地降低同型半胱氨酸以及甲基丙二酸的水平。

3. 饮食治疗：

饮食原则上以低蛋白、高能饮食为主，可减少毒性代谢产物蓄积。给婴幼儿使用不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和蛋氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉，此外还应进食少量正常蛋白质食物。

适用人群

哪些人群需要进行甲基丙二酸血症致病基因鉴定？

1、 有甲基丙二酸血症相关临床表型的患者；

2、 有甲基丙二酸血症相关临床表型的疑似患者；

3、 有甲基丙二酸血症家族史的人群；

4、 生育过甲基丙二酸血症患儿的夫妇；

5、 想了解自身患甲基丙二酸血症风险的人群；

6、 甲基丙二酸血症高发地区人群。

样本类型

参考文献

1、王斐,韩连书,胡宇慧,等.甲基丙二酸血症伴同型半胱氨酸血症患儿基因突变分析[J].中华儿科杂志,2009,(3).

2、Fowler B,Leonard JV,Baumgartner MR.Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias.[J].2008,3(3).

生化检测---检测聚因成疾的风险；

功能检测---检测与时聚变的风险；

基因检测---检测可能的疾病风险；

基因解码---发现潜藏的疾病隐患！

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佳学基因解码——人类基因信息解读与应用专家